Реферати українською » Химия » Розрахунок квантово-хімічних параметрів ФАВ і визначення залежності "структура-активність" на прикладі сульфаніламідів


Реферат Розрахунок квантово-хімічних параметрів ФАВ і визначення залежності "структура-активність" на прикладі сульфаніламідів

Страница 1 из 10 | Следующая страница

 

РОЗРАХУНОККВАНТОВО –ХИМИЧЕСКИХПАРАМЕТРОВФАВ ІОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАЛЕЖНОСТІ «СТРУКТУРА –АКТИВНОСТЬ» НАПРИМЕРЕСУЛЬФАНИЛАМИДОВ


>ОГЛАВЛЕНИЕ

>ПЕРЕЧЕНЬСОКРАЩЕНИЙ

ЗАПРОВАДЖЕННЯ

Глава 1.МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДИ РОЗРАХУНКУКОНСТАНТОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ І ВИДІВПРОЯВЛЯЕМОЙФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТІ

1.1 Історія розвиткуквантовохимических методів аналізу «структура речовини – демонстрована фізіологічна активність»

1.1.1 Різницянеемпирических іполуемпирических методів

1.1.2 МетодХартри -Фока

1.1.3 МетодХенча

1.1.4Регрессионний аналіз політики та статистичні параметри

1.1.5Аддитивная модельФри – Вільсона

1.1.6 МетодХюккеля, розширений методХюккеля

1.2 Сучасні методи аналізу «структура речовини – демонстрована фізіологічна активність»

1.2.1 Принципи розпізнавання образів

1.2.2 Основні поняття методів розпізнавання образів

1.2.3 Методи кластеризації

1.2.4 ПрограмаPASSC&T

1.3 Висновок

Глава 2.ВЫЧИСЛЕНИЕ ГЕОМЕТРІЇОРГАНИЧЕСКИХСОЕДИНЕНИЙ

2.1Квантовохимические методи розрахунку

2.1.1 Розрахунок потенціалів іонізації

2.1.2 Розрахунок індексів реакційної здібності

2.1.3Вичислениетеплот освіти

2.1.4 Розрахунок теплових ефектів органічних реакцій

2.1.5 Розрахунок поверхонь потенційної енергії

2.1.6 Силові постійні хімічних зв'язків і частотивнутримолекулярних коливань

2.2 Висновок

Глава 3.СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТИ

3.1 Історія відкриттясульфаниламидов

3.2 Фізичні властивостісульфаниламидов

3.3 Механізм діїсульфаниламидов

3.4 Синтезсульфаниламидов

3.5Расчитанние параметри молекул

3.5.1Сульфаниламид

3.5.2Сульгин

3.5.3Сульфадимезин

3.5.4Норсульфазол

3.5.4Сульфафуразол

>ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОКИСПОЛЬЗУЕМЫХИСТОЧНИКОВ

Додаток А

Додаток Б

Додаток У

Додаток Р

Додаток Д

Додаток Є

Додаток Ж


>ПЕРЕЧЕНЬСОКРАЩЕНИЙ

У цьому дипломної роботі застосовані такі скорочення:

АТ - атомнаорбиталь

МО - молекулярнаорбиталь

>ЛКАО - лінійна комбінація атомнихорбиталей

МОЛКАО - молекулярніорбитали, представлені у вигляді лінійних комбінацій атомнихорбиталей

>ССП -самосогласованное полі

>ППЭ - поверхню потенційної енергії

>ППДП - повне зневага диференційним перекриванням (у закордонній літературіCNDO)

>ЧПДП - часткове зневага диференційним перекриванням (у закордонній літературіINDO)

>ПДДП - зневагадвухатомним диференційним перекриванням (у закордонній літературіNDDO)

>ППДП/2 -полуемперический метод, запропонованийПополом,Сантри іСергалом, у якому використано наближенняППДП, другого варіанта

>ЧПДП - аналогічний метод, у якому використано наближенняППДП

>ППДП/БУ -полуемпирический метод, запропонованийБойдом іУайтхедом, у якому використано наближенняППДП

>МПДП -полуемпирический метод розроблений,Дьюаром і співробітників, у якому використано наближенняПДДП

>МПДП/Н - модифікований варіант методуМПДП для розрахунків параметрів систем з водневими зв'язками

>АМ1 - новий варіант методуМПДП, розробленийДьюаром з працівниками

>ССП -самосогласованное полі

КВ – метод конфігураційного взаємодії обліку електронної кореляції

>ПАБК – пара –аминобензойная кислота

ЖКГ –желудочно–кишечний тракт

>PASSC&T -Prediction ofActivitySpectraforSubstances:Complex &Training


ЗАПРОВАДЖЕННЯ

З давніх років людство мріє про ліки, яке за дії на організм мало б максимальної вибірковістю, завдяки чому ефективно усувається причина хвороби, але з виникають небажані побічні ефекти. Найяскравіше цю ідея виражена в концепції "магічною кулі", висунутої засновником хіміотерапії П. Ерліхом.

У той самий час, весь накопичений досі досвід медичної хімії і фармакології свідчить про відсутність абсолютної специфічності дії відомих лікарських речовин: усі вони можуть викликати різноманітні фармакологічні ефекти, частина якої використовуються для терапії певної патології, інші - є причиною на побічну дію і токсичності. Повний набір фармакологічних ефектів, що може проявити якесь речовина у різних умовах експерименту, називається спектром біологічну активність даного речовини.

У ході дослідження нового фармакологічного речовини характеристики спектра його біологічну активність виявляються не відразу: деякі ефекти виявляються вже за часів першому тестуванні "у пробірці", інші - щодо його дії на експериментальних тварин, треті - під час проведення клінічних випробувань, і наступному використанні препарату у медичній практиці. Нерідко нове дію виявляється у речовини, які у медицині багато років. Таке відкриття може стати підставою від використання препарату у новій призначенню. Наприклад:

1.вальпроат був спочатку запропонований роліанксиолитика в 1961 р. як іпротивоепилептическое засіб - 1989 р.;

2.левамизол - якантигельминтное засіб 1968-го р. як і імуностимулятор - в 1980 р.;

3.альпростадил - якантиагрегантное засіб 1988 р. як і препарат, стимулюючий ерекцію - 1994 р.;

4. аспірин було запропоновано яканальгетика в 1899 р., якеантиагрегантное дію було відкрито лише 1971 р.; тощо. [1].

5. талідомід, у якогоанксиолитическим і снодійним ефектами, був у медичну практику в 50-і роки [2]. На початку 1960-х років через наявністьтератогенности він призвів до уроджених дефектів понад 8000 новонароджених у Європі [3], що призвело до забороні з його застосування і посилення вимог до дослідження безпеки лікарських засобів взагалі. Тепер, через сорок років, талідомід переживає "друге народження". Він випробовується в клініці як потенційнепротивоопухолевое іантиметастатическое засіб, як препарат длясимптоматической терапії СНІДу. Це пов'язано з його недавно відкритимиантиангиогенним ефектом [4] і антагоністичним дією стосовно чиннику некрозу пухлини [5]. У вересні 1997 року Адміністрація з ліків і харчових продуктів США навіть влаштувала спеціальне відкрита міжвідомча нарада, присвячене сучасним оцінкам співвідношення "користь - ризик" під час використання талідоміду у медичній практиці.

Якщо можна було передбачити ймовірність прояви речовиною конкретних видів біологічну активність заздалегідь, його дороге дослідження експерименті та клініці проводилося би більш прицільно, дозволило б виявити багато корисні й побічні ефекти на ранніх стадіях вивчення препарату.

Основа для такого передбачення відома давно, і воно пов'язане з твердженням: "Біологічна активність речовини є функцією його хімічної структури ". Треба "лише" виявити вид цієї функції й надалі "підставити в рівняння" структурну формулу досліджуваного речовини, отримавши врешті прогностичну оцінку його біологічну активність. По суті, що саме так вступають у медичної хімії: аналізуючи хімічне будова сполук з відомою біологічну активність, виділяють елементи, "відповідальні" запроявление/отсутствие тієї чи іншої ефектів, і далі "конструюють" молекули активнішого і менше токсичних аналогів. [6]

Малюнок 1.1 Загальна структура платформи від гена до прототипу ліки. Експериментальні блоки показані чорним, комп'ютерні – білим.

Це становище послугувало правовою підставою виділення у хімічних сполук окремих факторів (дескрипторів) і запровадження зв'язку, якісної (>SAR) чи кількісної (>QSAR), з-поміж них і біологічну активність сполуки. Як таких дескрипторів використовуються різні характеристики молекули:

1. топологічні – фрагменти структури (>подструктурние дескриптори), індекси атомів і зв'язків,каппа - індекси, описують форму молекули, індекси молекулярних зв'язків (>MCI);

2. квантові параметри – енергії HOMO (вищої зайнятою жили) іLUMO (нижчою незайнятою жили), заряди в різних атомах, електронні щільності,поляризуемости;

3. параметри, які стосуються цілої молекулі –молярная рефракція, коефіцієнт розподілуоктанол - вода.

У цьому роботі розглянуть можливість проведення аналізу «структура речовини – демонстрована фізіологічна активність» з прикладу сполуксульфаниламидного низки.Сульфаниламиди ставляться до лікарським речовинпротивостафилакоккового напрямибактериостатического принципу дії. Також вони виявляють антидіабетичні, діуретичних і антисептичні властивості. Докладніше сульфаніламіди розглянуті у розділі 3.

Малюнок 1.2 Загальна схема стратегії комп'ютерного конструювання ліків.

Квантова механіка і статистична фізика у принципі дозволяють дати вичерпне пояснення будь-яким експериментальним даним про реакційної здібності органічних сполук передбачити можливі напрями реакцій, а як і види що проявляється фізіологічної активності.

У цьому роботі розглянуть можливість як розрахунку параметрів сполуки, що дозволить хімікам –синтетикам ще до його отримання конкретного сполуки передбачити йогофизико – хімічні властивості, а й запропонований метод до розрахунку фізіологічної активності сполуки. Ні на зарубіжної, ні з вітчизняної літературі ці методи до цього часу сукупності розглядали, й можливості переходу від однієї до іншого не досліджувалися.


Глава 1МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДИ РОЗРАХУНКУКОНСТАНТОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ І ВИДІВПРОЯВЛЯЕМОЙФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТІ

 

1.1 Історія розвиткуквантовохимических методів аналізу «структура речовини – демонстрована фізіологічна активність»

У основі квантової механіки лежить рівняння Шредінгера, відіграватиме у ній таку важливу роль, як і рівняння Ньютона у "класичній механіці. Так само як і рівняння Ньютона, рівняння Шредінгера не виведено ні з якої фізичної теорії, а є постулатом, отриманим у результаті узагальнення досвідчених фактів.

Для сукупності N взаємодіючих часток отримують за потенційної енергією U і масамиmk вдекартовой системі координат він має вид

де(x, y,z,t) – хвилева функція сукупності координат системи частинок і часу, U – оператор потенційної енергії.Суммирование проводиться у разі всім частинкам.

Стаціонарні стану задовольняють який залежить від часу рівнянню Шредінгера:

>Параметр Є є власна значення стаціонарного рівняння Шредінгера. Через війну рішення стаціонарного рівняння Шредінгера знаходять власні (можливі) значення параметра Є. і відповідні йому рішення – власні функції.

Для будь-якого рівняння Шредінгера, відповідного конкретної системі, існує нескінченна безліч значень параметра Є. Ці значення може бути як безперервними (для вільно що просувалася частки), і дискретними, якщо частки локалізовано у малій області простору.Дискретние значення Є називають рівнями енергії.

Користуючисьоператорной символікою, можна записати рівняння Шредінгера в скороченою формі:

> =Е,

де = - оператор Гамільтона чигамильтониан системи частинок.

1970 - 80-ті останні роки були часом дуже розвитку обчислювальних методів квантової хімії. Внаслідок чого виникла можливість розраховувати геометрію й оцінювати стабільність проміжних продуктів і перехідних станів, і навіть обраховувати профілі поверхні потенційної енергії вздовж координати реакції. Експериментальне отримання такої інформації більшість реакцій пов'язані з подоланням значних труднощів, викликанихмногостадийним характером процесів, синхронним протіканням окремих елементарних стадій і дуже малим часом життя проміжних продуктів. Розвиток обчислювальних методів квантової хімії й поява швидкодіючих ЕОМ дозволили розраховувати багато характеристики органічних сполук, зокрема і нестабільних, і навіть перехідних станів. Точність цих розрахунків виходить цілком задовільною потермохимическим стандартам. Томуквантовохимические розрахунки нині використовують як однієї з фізико-хімічних методів дослідження щоб одержати даних, необхідні встановлення механізмів складних органічних реакцій.

Існуючі методи математичного моделювання "структура- активність" може бути умовно розділені втричі групи.

Перша група полягає в використанні принципу лінійності вільних енергій і включає у собі такі підходи, як засібХенча, методКубиньи і "дифузний підхід".

До цієї групи зараховуютьаддитивно- статистичні методиФри - Уїлсона,Фуйита -Бана,Каммарата -Яу тощо. Для побудови моделей, що реалізують принцип лінійності вільних енергій, використовуються методи регресійного аналізу.

Друга ж група об'єднує методи, призначені щоб одержати початкових уявлень про досліджуваному явище у вигляді статистичної обробки всієї наявну інформацію, і навіть перетворення її до виду, зручного задля її подальшого використання. Ця група методів іноді називається методами "генерації гіпотез". Вона об'єднує такі методи, як факторний аналіз у всіх його модифікаціях, методи лінійного відображення, іноді до цій групі відносять іаддитивно- статистичні методи.

У третю групу включають методи, засновані на використанні алгоритмів теорії розпізнавання образів, призначені для класифікації об'єктів за допомогою різних статистичних і евристичних процедур. До цій групі відносять різні методидискриминантного аналізу, порогового логічного елемента та її модифікації, методи теорії алгебри логіки.


1.1.1 Різницянеемпирических іполуемпирических методів

Насправді зазвичай користуються якполуемпирическими, інеемпирическими методами. Вони різняться методикою обчислення матричних елементів, що описують взаємодія електронів між собою і злочини електронів і атомних ядер в рівняннях. Уполуемпирических методах цієї мети використовуються наближені емпіричні формули й відомі з експерименту параметри атомів. Унеемпирических методах проводиться безпосередній аналітичний розрахунок матричних елементів.

>Полуемпирические розрахунки в 80 - 90 роки найчастіше проводилисьвалентнихприближенияхППДП,ЧПДП іПДДП,ППДП/2,ППДП/БУ,МЧПДП,МПДП,АМ1 [6, 7, 8].

Характерними рисами всіхполуемпирических методів є такі.

Деякі групи електронів явно не розглядаються. Наприклад, у розрахунку можуть враховуватися лишевалентние електрони (>валентное наближення) або тільки П - електрони (П- електронне наближення).

Деякі членигамильтониана не враховуються чи виражаються які - або емпіричні параметри.

Ряд з дитинства інтегралів, необхідні розрахунку електронної енергії, або приймається рівним нулю, або виражається через інші інтеграли чи емпіричні параметри.

Вочевидь, що наближенняполуемпирических методів неможливо знайти довільними. Основні становища, взаємодії і ефекти, точноучитиваемие внеемпирических підходах, повинні збережуться й уполуемпирических методах МОЛКАО. З цього погляду може бути ряд рівнів наближення.

>Приближения, що призводять до того що, що результати розрахунків стаютьнеинвариантними щодо як обертання координатних осей, і гібридизації АТ.

>Приближения, що зберігаютьинвариантность щодо обертання координатних осей, але порушуютьинвариантность по гібридизації АТ.

>Приближения, інваріантні і щодо обертання координатних осей, і щодо гібридизації АТ.

>Приближения, зберігаютьинвариантность розрахунку за будь-яких ортогональних перетвореннях базису АТ.

Унеемпирических методах все матричні елементи взаємодії електронів і атомних ядер і електронів між собою обчислюються з допомогою аналітичного розрахунку необхідних з дитинства інтегралів у певному базисі АТ. Найточніше розподіл електронної щільності в атомах можна передати з допомогоюслейтеровских АТ, тобто функцій типуexp(-r),rexp(-r),xexp(-r),yexp(-r). Проте зслейтеровскимиорбиталями дуже важко обчислити інтеграли, що входять уфокиан для молекул. Тож у ролі базисних АТ зазвичай берутьгауссови функції:

дляsорбиталей:exp(-r2);

для рорбиталей:xexp(-r2),yexp(-r2),zexp(-r2);

дляdорбиталей:x2exp(-r2),y2exp(-r2),z2exp(-r2),xyexp(-r2),xzexp(-r2),yzexp(-r2). [6, 7, 8].

Це правда звані примітивнігауссовие функції. З ними щодо легко вираховуватимуть матричні елементи, але, якщо їх мало, вони погано відтворюють розподіл електронної щільності в атомах і молекулах. У зв'язку з цимгауссовихорбиталей доводиться брати набагато більше, ніжслетеровских. Зазвичай використовують звані згруповані базиси, у яких кожна базиснаорбиталь є лінійну комбінацію з кількох примітивнихгауссових функцій.

Для вивчення реакційної здатності Німеччини та будівлі органічних сполук найширше використовуються базиси, запропонованіПоплом і співробітників: мінімальний базисОСТ-3ГФ,валентно - розщеплені базиси3-12ГФ,4-31ГФ, 6-31 ГФ,валентно - розщеплені базиси зполяризационнимиорбиталями6-31ГФ* і6-31ГФ**,валентно - розщеплені базиси здиффузнимиs і рорбиталями3-21+ГФ і4-31+ГФ.

 

1.1.2 МетодХартри -Фока

У основі сучасної квантової хімії лежить рівняння Шредінгера для стаціонарних станів. Його зазвичай вирішують вадиабатическом наближенні, тобто у припущенні, що ядерну і електронну хвильові функції можна розділити і вирішувати рівняння для руху ядер і електронів роздільно. У цьому вся наближенні рівняння Шредінгера для електронної хвильової функції записується так:

, де

>-гамильтониан системи, тобто. сума операторів кінетичної і потенційної енергій,

Y =Y(x1,x2…xn)- хвильова функція системі з n частинок, яка від їхнього розташування у просторі іспинов,

Є- повна електронна енергія.

Однак вирішити це рівняння вдається у випадкуодноелектронних систем. Тож уквантовохимических розрахунках використовуються наближені методи. Серед них 80- x роках найбільш стала вельми поширеною отримав методХартри -Фока, чи методсамосогласованного поля (>ССП). У цьому вся методі потрібно було, кожен електрон рухається на полі атомних ядер, становище яких фіксоване у просторі, й у ефективному (усередненому) полі інших електронів.

Основна хиба методуХартри –Фока - ймовірність знайти електрон у певній точці простору залежить від місцезнаходження інших електронів, розподіл у просторі яких поставленоодноелектронними хвилевими функціями. Через війну двомелектронам з спинами не заборонено займати те ж точку простору. Насправді електрони з спинами прагнуть уникнути перебуває в одній точці простору, і навіть близько друг від друга. Нехтування цією ефектом, яку заведено називати електронної кореляцією, призводить до суттєвого завищення енергії взаємодії електронів як наслідок, завищення повної енергії молекули.

 

1.1.3 МетодХенча

Основний зміст методу — емпірична модель

Страница 1 из 10 | Следующая страница

Схожі реферати:

Навігація