Реферати українською » Медицина, здоровье » Вплив похідних бензодіазепіну, фуросеміду і етакринової кислоти на нирки


Реферат Вплив похідних бензодіазепіну, фуросеміду і етакринової кислоти на нирки

Страница 1 из 2 | Следующая страница

року міністерство освіти Російської Федерації

>Пензенский Державний Університет

Медичний Інститут

КафедраТерапии

Зав. кафедрою буд. м. зв

>Реферат

На тему:

«Вплив похіднихбензодиазепина,фуросемида іетакриновой кислоти на нирки»

Виконала: студентка V курсу

Перевірив:к.м.н., доцент

Пенза2010г.


План

1. Похіднібензодиазепина

2.Фуросемид

3.Этакриновая кислота

Література


1. Похіднібензотиадиазина

До цієї великої групідиуретиков ставлятьсясульфон-амидние сполуки, містять два конденсованих кільця:бензольное ітиадиазиновое. Синтез їх розпочалося 1956 р. США зхлортиазида. Потім з'явилися активнішідихлотиазид,гидрофторметиазид,политиазид,трихлорметиазид (>наква),циклометиазид. Варто сказати, що ефективна дозадихлортиазида удесятеро, ациклометиазида в 500—1000 разів менша дозихлортиазида. Зтиазидов (так скорочено називають цю групу), синтезованих Радянському Союзі, нині найпоширенішідихлотиазид іциклометиазид.

На відміну віддиакарба, також що єсульфон-амидним з'єднанням,тиазиди дуже слабко інгібіруютькарбоангидразу. Вони і активність мембранноїАТФази.

Нині вважають, щотиазиди пригнічують енергетичний обмін, зокрема споживання жирних кислот у клітинах початковій частинидистального відділунефрона, що у зовнішньої зоні мозкового речовини (товстий відділ вранішнього коліна петлі) і частковокорковом, т. е. в «>разводящем» сегменті. Вже говорилося, що жирні кислоти є є основним джерелом окисного обміну в нирках, тоді як споживання глюкози у яких досить невелика.

Останніми роками виявляється й інший бікфармакодинамикитиазидов — спроможність знижуватиекскрецию кальцію підвищити його вміст у крові чи, по крайнього заходу, ніреабсорбцию кальцію, попри гноблення транспорту натрію, тоді звісно жекскреция цих іонів змінюється, зазвичай, паралельно. За данимимикропункционних досліджень, посиленняреабсорбции кальцію під впливомтиазидов відбувається удистальном відділінефрона.Экскреция його знижується у собак і за запровадженняхлортиазида в ниркову артерію. Отже, цей вплив перестав бутиекстраренальним і пов'язано, наприклад, з дієюпаратгормона, тим більше, після видаленняпаращитовидних залоз ставленнякальций/натрий в сечі під впливомхлортиазида продовжувало знижуватися. Запровадження тваринам, позбавленимпаращитовидних залоз,хлортиазида іпаратгормона викликає посилену затримку кальцію. Тим більше що є даних про здібності кальцію блокуватинатрийзависимоефосфорилированиеАТФази. З іншого боку, кальцій сприяє зниження проникностіапикальной мембрани для натрію. У нашій лабораторії засвідчили, щоциклометиазид на відміну іншихдиуретиков (ртутні препарати,фуросемид) не посилюєекскрецию магнію у пацюків (Нікітін А. І., 1973). Схожі результати були отримані клініці в хворих, одержувалидихлотиазид (>Наточин Ю. У. та інших., 1974).

До того ж,тиазиди стабілізуютьцАМФ,ингибируяфосфодиестеразу в мізковому речовині нирки, зменшують кількістьтитруемихSН-групп в мембранної фракції, що, можливо, викликає конформаційні зміни мембранних білків, що впливають їх проникність. Є вказівки про який впливтиазидов на гліколіз: вони пригнічують, наприклад, освіту молочної кислоти вгомогенате мозкового речовини нирок пацюків і собак. У цьомутиазиди не пригнічуютьлактатдегидрогеназу. При внутрішньовенному запровадження пацюкамполитиазида в нирках через 30—45 хвилин знижується зміст лактату (більше коштів у мізковому речовині) іпирувата (лише у мізковому речовині) внаслідок гнобленнягликолиза, можливо, лише на рівніфосфоглицераткинази. Ті ж автори повідомляють про пригнічення під впливомполитиазида окисного обміну в мітохондріальній фракціїкоркового (але з мозкового) речовини з допомогоюингибированиямалат-, глутамат- ісукцинатдегидрогенази.

Разом з дією переважно удистальном відділінефрона («розводящий» сегмент)тиазиди виявляють ефект й упроксимальном відділі. Так, на собак засвідчили, щохлортиазид, якщо усунути його судинозвужувальне дію має значним ефектом впроксимальном відділі. Для цього він в ниркову артерію однієї ниркиинфузировалиацетилхолин в дозах, не змінюють фільтрацію, але збільшують нирковий кровотік інатрийурез.Внутривенное запровадження цьому тліхдортиазида зумовлювало ще більшого посиленнюнатрийуреза даної нирки, попри певне зниження фільтрації. З допомогоюмикропункции встановлено, що це ефект залежав від гноблення проксимальнійреабсорбции натрію. Приперфузииперитубулярних капілярів нирок у пацюківйзоосмотическаяреабсорбция натрію впроксимальном відділі під впливомхлортиазида було також пригнічена. Можливо, що заодно певну роль грає деяке гноблення активностікарбо-ангидрази, хочадиуретическая активність деякихтиазидов не корелює зі своїми впливом цей фермент.

2.Фуросемид

>Фуросемид — одне із найбільш популярних сучаснихдиуретиков — відома з 1964 року й єсульфаниламидное з'єднання— похіднеантраниловой кислоти зметилфуриловим радикалом. Відмінною рисою є швидко наступаюче дію (3—4 хвилин після внутрішньовенного запровадження), хоча тривалість його порівняно невелика. За силою дії він перевершує більшість іншихдиуретиков.

Як показано далі,фуросемид пригнічуєреабсорбцию натрію в висхідному коліні петліГенле іпроксимальном відділіканальца. Проте механізм цього дії, попри велику кількість досліджень, залишається загадкою. Приміром, знайшли, що пацюкам 100 мг/кгфуросемида різко душиться активністьNa+До+->АТФази вКлетках вранішнього коліна петлі й у звивистою частинидистального відділуканальца. Відсутність змін - упроксимальном відділі намагаються пояснити по-різному, наприкладменьшой роллюАТФази у тому відділі. Тим більше що Т. У.Крестинская і М. Б.Манусова (1975) в розквітідиуреза, викликаногофуросемидом, виявили зниження активності цього ферменту (і навітьсукцинатдегидрогенази) впроксимальном відділі і зашморгуГенле. Досліди in vitroугнеталась активністьсукцинатдегидрогенази, але зАТФази. У зв'язку з цим автори припускають, що наNа,К-АТФазу є наслідком зниження транспорту натрію, залежить від гнобленняфуросемидом метаболізму у клітині. ЗниженняАТФазной активності угомогенатах нирок відзначилиНосk,Williamson (1965), які, проте, не знайшли кореляції між цим впливом інатрийуретическим дією. Інші дослідники взагалі знаходили змін активностіАТФази мембранної фракції під час введенняфуросемида пацюкам чи додаванні їх уинкубационную середу.Фуросемид не змінює перенесення натрію шкірою жаби, хоча у ній єАТФазний транспортний механізм (>Наточин Ю. У., 1973). Підбиваючи підсумки, вважатимуться, що немає достатніхбснбваний пояснювати ефектфуросемида гнобленням активностіАТФази.

Переходячи до діїфуросемида на енергетичний обмін, треба сказати, що, відповідно до деяким авторам,фуросемид пригнічує гліколіз, особливо у мізковому речовині нирок пацюків, навіть за внутрішньовенному запровадження лише п'ять мг/кг. Оскільки гноблення активного транспорту натрію може, як ми сьогодні вже бачили, викликати вторинне гноблення енергетичного обміну, деякі автори вивчали це питання безклітинних системах, де може проявитися лише пряме вплив препарату на метаболізм. У цьому відзначалося зменшення освіти молочної кислоти з попередників. Автори встановили, що освітапирувата зфруктозо-1,6-дифосфатаингибировалосьфуросемидом, але ефекту був отримано, якщо субстратом служив3-фосфоглицерат. У разі, проте,угнеталось освіту молочної кислоти. Це свідчить про дві точки докладання дляфуросемида у ланцюгигликолиза: одна міжфруктозо-дифосфатом і3-фосфоглицератом (можливо,фосфоглицератдегидрогеназа), друга — міжпируватом ілактатом (лактатдегідрогеназа). Цікаво, що у обох точках як коферменту бере участь НАД. З іншого боку, є дані про те, що гліколіз душиться лише тоді запровадження великих концентраційдиуретика, тоді як і дослідах наперфузируемой нирці пацюки гліколіз не змінювався під час введення ефективних концентрацій препарату. Автори вважають, що гнобленнягликолиза не відіграє ролі в прояві діїфуросемида на транспорт натрію.

Що ж до аеробних процесів, отож у цьому питанні немає єдності поглядів. Поруч із даними про зниження дихання, і навіть активностімалат-, глутамат- ісукцинатдегидрогенази, є дані про відсутність змін - у споживанні кисню, попри гнобленняреабсорбции натрію (>Fulgraff, 1970).Fulgraff висуває дві змогу пояснення діїфуросемида: а) підвищення проникності базальної мембрани для натрію, що знижує ефективність насоса і б) підвищення опору мембран переносу натрію, у результаті за старої траті киснюреабсорбция натрію знижується. Можливо, щофуросемида на проникність мембран перебуває у зв'язки з його здатністю блокуватиSН-группи, бо їхтитруемое кількість в мембранної фракції знижується.Фуросемид підвищує натрієву проникність штучнихфосфолипидних мембран, і навіть клітинних мембран сечового міхура жаби, якапикальной, і базальної (Лебедєв та інших., 1975). Відсутність чітких доказів значенняАТФази і метаболічних порушень в проявінатрий-диуретического діїфуросемида стимулювало подальші пошуки. Коли вдалося ізолювати іперфузировать поряд з іншими відділаминефрона товсту що ведеться частина петліГенле в нирці кролика, засвідчили, у цьому відділі відбувається активнареабсорбция хлору, за яким пасивнореабсорбируется натрій. У цьому й не виключається ще й активнареабсорбция натрію, потім вказує високий вмістNа+, До+ ->АТФази. Разом про те можна припустити наявність у цьому відділіС1-активируемойАТФази. У подальших студіях нині було показано, щофуросемида (10~5— 10~6 М) в просвітокканальца пригнічує активний транспорт хлору у цьому сегменті. Це знижує такожреабсорбцию натрію ітранстубулярний потенціал. При запровадження тих-таки Росії чи більш концентрованих розчинів в проксимальний відділ чи збірні трубки ефект був відсутній.Фуросемид був ефективний лише за запровадження у просвітокканальцев, але не яка омиває їх розчин. Автори вважають, що механізм його дії пов'язаний переважно з гальмуванням активного транспорту хлору, а слідом за і натрію в висхідному коліні. Отримано даних про зниженні під впливомфуросемида проникності для хлору зовнішньої поверхні шкіри жаби.

Останнім часом з'явилися дослідження щодо можливий впливфуросемида на активністьаденилат-циклази. Угомогенатахкоркового і мозкового речовини нирки відбувається гноблення активності ферменту, яке знижується вкорковом речовині під впливомпаратгормона чиизадрина, а мізковому —вазопрессина. У модельних дослідах (сечовий міхур жаби)фуросемид пригнічує стимульованеАДГ транспорт натрію, реалізований черезцАМФ. Автори вважають, що препарат не знижує змістцАМФ, а відокремлюють його від специфічногобелка-носителя та, крім того,ингибируетфосфорилированиегистоновцАМФ-зависимойкиназой.

Є даних про впливфуросемида на нирковий кровообіг. На ізольованій нирці собаки спостерігалося посилення кровотоку, особливо у мізковому речовині. При запровадження хворим в дозі 10 мг внутрішньовеннофуросемид збільшує нирковий кровотік навіть трохи посилює фільтрацію. Внаслідок цього за незначного зниження відносноїреабсорбции натрію з 98 до 85,6% абсолютна йогореабсорбция і споживання кисню знижуються незначно. Причина судинного діїфуросемида невідь що зрозуміла. Він активує чи звільняє у пацюківкалликреин і стимулює освітукинина, що Мінздоров'я може обумовити розширення судин. За даними інших, посередниками у тому ефект єпростагландини, оскільки індометацин (інгібітор синтезу простагландинів) при діїфуросемида запобігає збільшення брунькового кровотоку у собак. Згодом було показано, що внутрівенне введення собакам 2 мг/кгфуросемида як підвищує нирковий кровотік, але вдвічі збільшує змістПГЕ у крові,оттекающей із нирки. ЗмістПГА і ПГР не змінюється.Индометацин попереджає впливфуросемида як у нирковий кровотік, і утриманняПГЕ. Є дані проингибированиифуросемидом ферментів, що у інактиваціїПГЕ2 (>ПГЕ2->9-кеторедуктаза іПГЕ2->оксидегидрогеназа), що Грузія може повісті до підвищення її змісту в нирці. Слід зазначити, що з запровадження великих дозфуросемида може зменшитися фільтрація у відповідь різке зниження обсягувнеклеточной рідини.

>Фуросемид фільтруєтьсяклубочками в незначній кількості, позаяк у більшу частину пов'язаний білками плазми. З допомогоюфлуорометрического визначення показано, що 65%фуросемида утворює надійні зв'язки зсивороточними білками. У зв'язку з цим він потрапляє у просвітокканальца переважно шляхом секреції впроксимальном відділі. Але самефуросемид в терапевтичних дозах важить насекреторний транспорт люди, і навіть у пацюків (>Берхин Є. Б.,Бакликова Про. До., 1970) і собак (>Зверев Я. Ф., 1977).

З сказаного стає зрозуміло, що діяфуросемида локалізується головним чином зашморгуГенле (висхідний коліно), що вже демонструвалося ще дослідженняхBuchborn,Anastasakis (1964) іDeetjen (1966). Поруч із встановлено й його впливом геть проксимальний відділканальца в дослідах на пацюках (Бессонов Б. І,Буцук З. У., 1972), собак, і навіть на людях. На користь цього свідчить і здатністьфуросемида знижуватиреабсорбцию фосфатів, що відбувається у тому відділі паралельно зреабсорбцией натрію. У нашій лабораторії теж позначена підвищенаекскреция фосфатів у пацюків під час введення 20 мг/кгфуросемида (Селянин М., 1974). Досліди змикроперфузиейдистального відділуканальца (нижче петліГенле) був знайдено змінреабсорбции натрію під впливомфуросемида. Автори вважають, що у малих концентраціяхдиуретик чи діє у основному зашморгуГенле, причому ефект починається відразу після контактуфуросемида запикальной мембраною, а зі збільшенням концентрації на дію втягується ще й проксимальний відділ.

Отже, можна припустити, що, попри велику кількість досліджень, не складається чіткого ставлення до механізмі діїфуросемида. Принаймні, він робить, очевидно, впливом геть проникність базальної мембранипроксимального відділу, і навіть на транспорт хлору черезапикальную мембрану вранішнього коліна петліГенле.

3.Этакриновая кислота

>Этакриновая кислота синтезована в 1962 р. і становить похіднефеноксиуксусной кислоти, відмінне з хімічної будовою відфуросемида та інших розглянутихдиуретиков. Проте,етакриновая кислота нагадуєфуросемид швидкістю і силою дії і одна із основних сучаснихдиуретиков.

Неодноразово повідомлялося, щоетакриновая кислота пригнічує активністьNа,К-АТ Фази. У цьому вона заважаєфосфорилированию ферменту, т. е. реакції, що відбувається внутрішній боцібазальнои мембрани. Тим самим булоетакриновая кислота відрізняється від серцевих глікозидів, які перешкоджаютьдефосфорилированию ферменту. Це,проявляемое вгомогенатах, не пов'язані з блокадоюSН-групп, бо знімалосяцистеином. Проте гальмування активностіNа,К-АТФази був підтверджено на роботахLandon,Fortе (1971) та інших. (1972), хочаNechay,Contreras (1972),Lie та інших. (1974) повідомили про таке дії препарату, у зв'язку з ніж інше запитання залишається спірним.Меченаяетакриновая кислота пов'язують із мембранної фракцією нирок собак у кількості, що у 1000 разів менше від необхідного для гноблення ферменту на 50%. Отже, мабуть, мають рацію автори, які вважають можливим пов'язуватинатрий-уретическое діюетакриновой кислоти з гнобленнямNа,К-АТФазного насоса. Не означає, проте, щоетакриновая кислота неингибирует іншіАТФази, буде про що сказано далі.

Велика кількість праць присвячено впливуетакриновой кислоти на енергетичний обмін. На зрізахкоркового і мозкового шару нирок знижується під впливом її споживання кисню, що нагадує дію ртутного препарату.Этакриновая кислота пригнічує подих зрізів в концентраціях, котрі впливають на гліколіз (>Jones,Landon, 1967). Гноблення метаболізму у клітині призводить до набряканню зрізів кори нироккриc.Тормржение подиху і окисного фосфорилювання перестав бути вторинним і настає незалежно від гноблення транспорту натрію (>Саsееtаl., 1973).Этакриновая кислота пригнічує гліколіз. Не виключено, щоетакриновой кислоти на енергетичний обмін пов'язано, по крайнього заходу, частково, з давно встановленої здатністю блокуватитиоловие групи ферментів. Вона можеингибироватьАТФ-зависимое накопичення кальцію в мітохондріяхкоркового речовини нирок пацюків з одночасним зниженням споживання кисню у яких. Цей ефект знижується під час введенняцистеина чиглутатиона пов'язаний з інгібуванняметакриновой кислотою активності мітохондріальнійАТФази у присутності кальцію (але з магнію), т. е.Са-зависимойАТФази.Цистеин запобігає викликаногоетакриновой кислотою гноблення дихання в ізольованих мітохондріях нирок пацюків (Кантарія У. Проте й ін., 1976), хоча інші автори (>Eknoyanеtаl., 1975), хто з ізольованимимитохондриями нирки собаки, не виявили здібностіцистеина знімати гнітюче впливетакриновой кислоти на подих. Схожий ефектпромерана знижуєцистеин. Гнобленнягликолизаетакриновой кислотою, очевидно, залежить відингибированияфосфоглицерат-дегидрогенази, що міститьSН-группи. Про це свідчить тим, що це ефект вдавалося знятидонаторамиSН-групп. Між іншим, це властивістьетакриновой кислоти дозволило свого часу вважати її близькій дією ртутнимдиуретикам. Зазначимо, проте, що у клінічних спостереженнях унітіол не вплинув надиуретический ісалурический ефектетакриновой кислоти, що ставить під значення блокадиSН-групп (Лукомський П. У. та інших., 1970). Можливо, що другий причиною гноблення подиху ігликолиза то, можливо зниження стимулюючого впливу мембран, про що ми докладно говорили при розборі ртутнихдиуретиков.

>Этакриновая кислота в слабких концентраціях пригнічує подих,стимулирумое додаванням мембранної фракції.

Картина, проте, кілька

Страница 1 из 2 | Следующая страница

Схожі реферати:

Навігація