Реферати українською » Медицина, здоровье » Денервації і регенерація синаптичних зв'язків


Реферат Денервації і регенерація синаптичних зв'язків

Страница 1 из 2 | Следующая страница

>Денервация і регенерація синаптичних зв'язків


>Денервация і регенерація синаптичних зв'язків

У нервовій системі хребетних у разі порушення цілісностіаксона відбувається дегенераціядистальной частини цієї відростка. З іншого боку, розвивається комплекс дегенеративних явищ у самому ушкодженомунейроне, виннервируемой їм клітині, соціальній танейроне, що єпресинаптическим стосовно ушкодженому. Зміни відбуваються внаслідок порушенняаксонального транспорту трофічних чинників, які контролюютьнейрональную диференціювання і виживання нейронів, і навіть як наслідок перебудовипаттерна електричної активності.

>Волокна скелетної м'язи хребетних післяденервации стають чутливішими доацетилхолину і починаютьекспрессироватьацетилхолиновие рецептори у всій поверхні. Пряма електрична стимуляціяденервированнихгиперчувствительних м'язів призводить до звуження ділянки, чутливого доацетилхолину, до розмірів вихідної кінцевий платівки. Активність м'язи впливає на швидкість оборотуацетилхолинових рецепторів. Ефекти активностіопосредуются входом іонів кальцію у клітину і активацією внутрішньоклітинних вторинних посередників. На відміну відиннервированних м'язових волокон,денервированние м'язи допускають іннервацію будь-де поверхні.Денервированние м'язові волокна як мають підвищену схильністю дореиннервации, і навіть стимулюють неушкоджені закінчення до розростання і нових відростків (>спраутинг). У такий спосіб нейрони, позбавлені іннервації, стаютьгиперчувствительними дотрансмиттерам і стимулюють розвиток сусідніх нервових закінчень.

Здатність ушкоджених аксонів до регенерації іреиннервации вихідних мішеней коливається в межах від виду до виду. Убезпозвоночних і нижчих хребетних, як-от жаби і тритони, пошкоджені аксони успішно регенерують і з точністю відновлюють вихідні синаптичні контакти. До цього спроможні й аксони у ембріонів і новонароджених вищих хребетних, включаючи ссавців. У вищих хребетних аксони периферичної нервової системи дорослих тварин також відростають після їх ушкодження. Якщо периферичний нерв бувпередавлен,регенерирующие аксони направляються до вихідним периферичним мішенях з допомогоюендоневрия і базальної мембранишванновских клітин. Внаслідок цього можливо повне відновлення втраченої функції. Якщо ж периферичний нерв був перерізаний,реиннервация мішеней буває часто неповна, і неточна.Аргин інші чинники, асоційовані з синаптичної частиною базальної мембрани м'язового волокна, ініціюють освіту спеціалізованихпре--ипостсинаптической структурирегенерирующем нерві і м'язових клітинах.

Для центральної нервової системи дорослих ссавців спроможність до регенерації дуже обмежене. Нейрони ЦНС дорослих ссавців у змозі доспраутингу і нових синапсів лише з коротких дистанціях. Зростання аксонів великі відстані може статися чи через трансплантати, отримані з периферичних нервів, чи через неушкоджені ділянки ЦНС. З іншого боку, ембріональні нейрони і власні стовбурні клітини, імплантовані в ЦНС дорослих тварин, здатні додифференцировке, подовженню відростків і може адекватно інтегруватися у збереженінейрональние мережі. Техніка трансплантації дозволяє очікувати подолання функціонального дефіциту, виникає внаслідок ушкоджень ЦНС і нейродегенеративних захворювань.

Нервова система багатьох видів має разючу здатність успішно відновлювати специфічні синаптичні сполуки, хто був порушено внаслідок травми.Регенеративние здібності нейронів ЦНС вперше продемонстровані Матті, що у 1920-х роках розкраяв оптичний нерв тритона події і виявив, що зір від цього тваринного було відновлено протягом кількох тижнів післяоперации1). На початку 40-х років Сперрі, Стоун і їхні колеги, використовуючи цірегенеративние можливості, досліджували, з якого механізму формуються специфічні з'єднання перетворені на нервову систему. Їх експерименти по регенерації зорової системи жаб і риб підтвердили ідею, за якою нейрониселективно іннервують свої мішені вже під час регенерації, а чи не створюють первинні випадкові контакти,реорганизуемиепозднее2). Пізніше детальні дослідження, проведені на п'явках,сверчках і річкових раках, переконливо продемонстрували, що аксони ідентифікованих нейронівбезпозвоночних післяперерезки здатні знайти й точно з'єднатися з вихіднимисинаптическими партнерами, ігноруючи багато інших потенційних мішеней. На противагу цьому, регенерація ушкоджених нервових сполук, у нервовій системі дорослого ссавця або є лише часткової, або зовсім.

У цьому главі ми опишемо зміни, які унейроне і оточуючихглиальних клітинах після перетинуаксона, і навіть ефектиденервации, що розвиваються впостсинаптическихклетках-мишенях. Потім ми розглянемо здатність нейронів розвивати нові аксони, відновлювати синаптичні контакти зклетками-мишенями і компенсувати втрачені функції. Нарешті, ми обговоримо можливість відновлення нейронів, втрачених внаслідок травми чи інфекційні захворювання.

 

Зміни уаксотомированних нейронах і оточуючихглиальних клітинах

 

>Валлеровская дегенерація

Післяперерезки чутливих чи рухових волокон периферичного нерва спостерігається характерна черговість морфологічних і функціональних змін (рис. 1). Насамперед дегенерації піддаєтьсялистальная частину акцій цього волокна, і навіть невелику ділянку проксимальній частини нерва.Шванновские клітини, формуютьмиелиновую оболонкудистального сегмента нерва, дегенерують, проліферують разом із макрофагамифагоцитируютаксональние імиелиновие залишки. Така реакція названа переродженнямВаллера під назвою анатома дев'ятнадцятого століття АвгустаВаллера, вперше описав її. Клітинне тіло і ядро розбухають, ядро перемішається зі свого типового положення у центрі на периферію. З іншого боку, порушується упорядкований будова частини шорсткуватогоендоплазматическогоретикулума, що називається субстанцієюНиссля Зниження інтенсивності забарвлення субстанціїНиссля, таке зааксотомией, відомий якхроматолиз.

>Рис. 1.Дегенеративние зміни післяаксотомии. (А) Типовиймотонейрон дорослого хребетного. (У) Післяаксотомии нервове закінчення, дистальний ділянкуаксона і коротке відрізокпроксимального ділянкиаксона піддаються дегенерації.Шванновские клітини втрачають спроможність додифференцировке, проліферують разом ізвторгшимисямикроглиальними клітинами і макрофагамифагоцитируютаксональние імиелиновие залишки.Аксотомированний нейрон піддаєтьсяхроматолизу,пресинаптические закінчення піддаютьсяретракции.Дегенеративние зміни можуть відбуватися впре- іпостсинаптических клітинах. (З)Аксон регенерує вздовж

колонокшванновских клітин всерединіендоневральной трубки і базальної мембрани,окружавшей вихідний аксон.

За кілька годин післяперерезки починається зростання новихаксональних відростків, що відбуваються від перерізаного кінця нервового волокна, та інформаційний процес регенерації. Якщо нейрон успішно відновив контакти з мішенню, клітинне тіло набуває вихідний зовнішній вигляд.Хроматолиз відбувається в периферичних нервах, але й після ушкодження аксонів у центральній нервову систему.

У організмі дорослих тварин реакція нейронів, не які відновили контактів із своїми мішенями, може бути різною. Перетин аксонів оптичного нерва призводить до швидкої загибеліганглиозних клітин сітківки. Більшість клітин передньогобазального таламуса виживають після ушкоджень кори, хоча заодно вони значноатрофируются. Чутливі нейрони задніх корінців спинного мозку імотонейрони післяперерезки їх аксонів в периферичному нерві, зазвичай, гинуть. Деякі виживши у своїй клітини значною міроюатрофируются. Більшістьаксотомированних клітин автономного ганглія виживають, але де вони зменшуються у розмірах та стають менш чутливими доацетилхолину.

 

>Ретроградниетранссинаптические ефектиаксотомии

>Аксотомия може також викликати зміни у нейронах,посилающихсинаптический сигнал до пошкодженій клітині. Наприклад, післяаксотомии клітин автономного ганглія курчати, пацюки або морською свинки, синаптичні сигнали у клітинах ганглія стають менш ефективними. Це почасти є наслідком зниженою чутливостіаксотомированной клітини донейротрансмиттеруацетилхолину. З іншого боку, як наслідок ретрограднихтранссинаптических впливів, відбуваєтьсяретракцияпресинаптических закінчень, а рештатерминали звільняють менше квантівтрансмиттера (рис. 2). Отже, ушкодження нейрона порушує його спроможність підтримувати високоефективнийпресинаптический сигнал.Ротшенкер показав і той приклад ретроградноготранссинаптического впливу, спостережуваний вмотонейронах жаби і миші. Післяперерезки моторного нерва з одного боку тіла відбувається формування нових синапсів іспраутинг аксонівинтактнихмотонейронов,иннервируюших відповідну м'яз з іншого боку тіла. Сигнал поширюється відаксотомированних нейронів, перетинає спинний мозок і впливає на неушкодженімотонейрони з другого боку тваринного. Важливо, щомотонейрони,иннервирующие інші м'язи, у своїй не зачіпаються.

 

>Трофические субстанції і ефектиаксотомии

Ряд ефектіваксотомии —хроматолиз, атрофія нейронів і смерть клітин — є наслідком втрати трофічних речовин, продукованихтканями-мишенями і транспортованих поаксонуретроградно з периферії у напрямку до тілу клітини. Гарним прикладом є дію чинника зростання нервів (>NGF) на сенсорні і симпатичні нейрони. Так було в автономному ганглії морської свинки ефектиаксотомии відтворюються підшкірними ін'єкціями антитіл до чиннику зростання нервів чи блокуванням ретроградного транспорту впостганглионарних нервах. Навпаки, ефектиаксотомии значною міроюпредотвращаются аплікацієюNGF на ганглій. У такий спосіб ретрограднатранссинаптическая атрофія то, можливо результатом зниження продукції трофічних чинників пошкодженими нейронами.

>Рис. 2. Атрофія клітинаксотомированного автономного ганглія і втратапресинаптических входів. (А) Нормальний нейрон. (У) За кілька днів післяаксотомии нейрониатрофируются більшістьдендритов набуває варикозні розширення. Багатопресинаптические закінчення піддаютьсяретракции, а решта звільняють меншетрансмиттера. (З) Якщопостганглионарний аксон регенерує іреиннервирует свою периферичну мішень, властивості клітини, і синаптичних входів відновлюються.

 

Ефектиденервации напостсинаптические клітини

>Нервно-мишечнийсинапс є зручною моделлю вивчення механізмів синаптичної передачі, які застосовні як до периферичним, до центральнимсинапсам.Сходним чином процеси, які уденервированних м'язах, може бути хорошим аналогом того, до чого приводить усунення синаптичних входів в нейронах ЦНС.

 

>Денервированная м'язова мембрана

Наприкінці дев'ятнадцятого століття, уденервированной кістякової м'язі виявили феномен спонтанних асинхронних скорочень, названихфибрилляциями.Фибрилляции ініціювалися самої м'язової мембраною, а чи не АХ, коли більшість спонтанних потенціалів дії, викликаютьфибрилляцию, випливало з ділянки колишньої кінцевий платівки. Початокфибрилляций у пацюків, морських свинок чи кроликів спостерігалося через 2-5 днів післяденервации, тоді як в мавп й екології людини цей латентний період обіймав більше тижня.

На момент початкуфибрилляций волокна м'язів ссавців стаютьгиперчувствительними до різним хімічним агентам. Це означає, що концентрація речовин, необхідних порушення м'язи, знижується на сотні чи тисячі разів. Наприклад,денервированная кістякова м'яз ссавця приблизно 1000 раз більш вразлива щодо АХ, доданому у яка омиває розчин чиинъецированному в артерію,снабжающую м'яз, ніж нормальноиннервированнаямишца17). Потенціал діїденервированних м'язах також змінюється, стаючи стабільнішим дотетродотоксину, отрути риби футу, який блокує натрієві канали . Це зміна зумовлено повторним появоютетродотоксин-резистентних натрієвих каналів, що є превалюючою формою каналів в незрілої м'язі. Уденервированной м'язі відбуваються й інші зміни, такі як поступова атрофія чи спустошення м'язовихволокон19

>Рис. 3. Післяденервации в м'язі кішки з'являються нові АХ рецептори. (А) Порції АХ наносяться з піпетки, заповненою АХ, на різні ділянки поверхні м'язового волокна, зміни мембранного потенціалу призтом реєструютьсявнутриклеточниммикроелектродом. (У) У м'язовому волокні зинтактной іннервацією АХ викликає відповідь лише поблизу кінцевий платівки. (З) Після 14 днівденервации м'язове волокно відповідає на АХ у всій своєї довжині.

Поява нових АХ рецепторів післяденервации чи тривалої інактивації м'язи

>Гиперчувствительность доацетилхолину пояснюється підвищенням числа і зміною розподілу АХ рецепторів вденервированной м'язі. Це було встановлено результаті експериментів, у яких записували зміни мембранного потенціалу м'язового волокна під часионофоретической аплікації АХ змикропипетки на невеликі ділянки м'язової мембрани. У нормальноиннервированной м'язі жаби, змії чи ссавця чутливим до АХ був тільки ділянка кінцевий платівки — там, де нервове волокно утворюєсинапс. Інша м'язова мембрана мала дуже низьку чутливість домедиатору. Післяденервации область, реагуюча на АХ, значно збільшувалася, досягаючи практично рівномірної чутливості поверхні м'язи до АХ (рис. 3). У ссавців це займало близько тижня; в м'язі жаби зміни були виражені менший прибуток і розвивалися помітно довше.

Рецептори АХ, з'являються увнесинаптических областях, непросто дифундують від області вихідної кінцевий платівки. Це уперше був в встановлено у експериментах Катца і Міледі, у яких м'яз жаби була розрізана на частини. Містили ядра фрагменти м'язи, фізично віддалені від вихідної кінцевий платівки, як виживали, а й розвивали підвищену чутливість до АХ. Головний висновок, що з цих експериментів, у тому, нові АХ рецептори здатні синтезуватися векстрасинаптических ділянкахденервированних м'язів.

 

Синтез і деградація рецепторів вденервированной м'язі

Цінним методом вивчення і розподілу і реорганізації АХ рецепторів був частиною їхньогомечение радіоактивнимбунгаротоксином, який міцно і із високим специфічністю пов'язують із АХ рецепторами.Мечение нормальної таденервированной мишібунгаротоксином підтвердило, що кількість і розподіл центрів зв'язування токсину змінюється післяденервации. Упостсинаптической мембрані нормальної м'язи визначається близько 104 сайтів зв'язування токсину намкм2, тоді як менш як10/мкм2 увнесинаптической області. Післяденервации число АХ рецепторів увнесинаптических ділянках зростає до103/мкм2, тоді як і синаптичної зоні щільність центрів зв'язуваннябунгаротоксина змінюється незначно.

Зростання числа АХ рецепторів вденервированной м'язі то, можливо зумовлений їхнім посиленим синтезом. Справді, швидкість появи нових рецепторів помітно зростає післяденервации, і ті речовини, блокуючі синтез білка (такі як актиноміцин чипуромииин), попереджають цей ефект.Нозернблоттинг і гібридизація insitu показують, що у нормальної м'язімРНК для субодиниць АХ рецептора синтезують лише кілька ядер,локализующихся в безпосередньоїблизи від кінцевий платівки. На противагу цьому, приденервации гени АХ рецептора активуються у всій протяжності м'язового волокна (рис. 4).

>Денервация надає і впливу на композицію субодиниць і швидкість деградації АХ рецепторів. У дорослому м'язі синаптичні іекстрасинаптические АХ рецептори містятьсубъединицу з періодом піврозпаду близько 20 днів. Післяденервации період піврозпаду рецепторів, містятьсубъединицу і зберігалися області кінцевий платівки, зменшується до 3 днів. Оборот рецепторів то, можливо знову уповільненийреиннервацией чи підвищенням концентрації внутрішньоклітинногоцАМФ і наступного активацією протеїнкінази А.

Нові рецептори, синтезовані вденервированноймишие (синаптичні чивнесинаптические), нагадують ембріональні. Вони містятьсубъединицу і мають зворот із періодом піврозпаду 1 день. Ця швидкість обороту АХ рецепторів то, можливо знижена екзогенним АТФ, чинним черезпуринергические рецептори.


Роль інактивації м'язи вденервационной гіперчутливості

Якперерезка рухового нерва призводить до появи нових АХ рецепторів — через інактивацію м'язи чи за якихось інші механізми? Для дослідження цієї проблемиЛомо і Розенталь блокували проведення імпульсів подвигательному нервові пацюки аплікацією місцевого анестетика чи дифтерійного токсину. Речовиниапплицировались з допомогою манжети, накладеної на ділянку нерва на деякій відстані від м'язи. Цей метод приводив до ефективної інактивації м'язи, оскільки рухові імпульси не проводилися далі манжети. Тестова стимуляція нервадистальнее блокованого ділянки сприяла звичайному скорочення м'язи. З іншого боку, відбувалася нормальна генерація мініатюрних потенціалів кінцевий платівки, бо свідчить, що синаптична передача булаинтактна. Після 7 днів блоку нерва м'яз ставалагиперчувствительной (рис. 5). Іншими експериментами засвідчили, новівнесинаптические рецептори з'являються тоді, коли нервово-м'язова передача блокована довгострокової аплікацією кураре чибунгаротоксина. Ці результати показали, щоденервационнаягиперчувствительность пов'язані з втратою синаптичної активації м'язи.

Важливість м'язової активності як чинника, контролюючого реакцію м'язи на АХ, було підтверджено в експериментах, у якихгиперчувствительниеденервированние м'язи пацюки прямо стимулювали через імплантовані електроди.Повторяющаяся протягом днів стимуляція м'язів скорочувала область, чутливу до АХ, рівня вихідногосинаптического ділянки (рис.4D і шість). Спонтаннасократительная активність м'язи цих умовах була занизькою у тому, щоб привернути ефектиденервации щодо розподілу АХ рецепторів

>Рис. 4. Синтез і розподіл АХ рецепторів в м'язі пацюки. (А) У ембріональних м'язах АХ рецептораекспрессируется в ядрах у всій протяжності м'язового волокна.
Страница 1 из 2 | Следующая страница

Схожі реферати:

Навігація