Веллферон (натуральний лимфобластоидный a-інтерферон) при лікуванні хронічних вірусним гепатитам

Гепатит - це дифузійний запальний процес печінки. Він може бути такими причинами:

· віруси гепатиту А (HAV), гепатиту У (HBV), гепатиту З (HCV), гепатиту D (HDV), гепатиту Є (HEV), гепатиту G (HGV)

· отрути, токсичні речовини і ліки (наприклад, грибы-поганки, передозування парацетамолу, алкоголь)

· часом встановити причину вдасться, наприклад при аутоиммунном гепатиті.

Багато віруси викликають системне захворювання, у тому числі у собі гепатит. Специфічні віруси гепатиту (А, У, З, D, E, G) призводять до ушкодження головного органа-мишени, тобто. печінки, проте можуть дивуватися інші органи і тканини.

У Таблице 1 приведено класифікація вірусів гепатиту, а Таблице 2 - шляху їхнього передачі.

Таблиця 1. Класифікація вірусів гепатиту

                                    Вірус                                    

            HAV HBV HCV HDV HEV   

Тип нуклеїнової кислоти РНК ДНК РНК РНК РНК   

Хронизация Ні Так Так Так Ні     

Наявність вакцини Так Так Ні Ефективна HBV вакцина Ні     

Таблиця 2. Шляхи передача вірусів гепатиту

 Шлях передачі Вірус                                    

            HAV HBV HCV HDV HEV   

Через кишечник (пища/питьевая вода) Так Ні Ні Ні Так       

Через шприци і голки Ні Так Так Так (коли вже є HBV) Ні     

Гетеросексуалы Ні Так ? рідко ? рідко Ні     

Гомосексуалисты (мужчина-мужчина) Так Так ? рідко ? рідко Ні     

Від матері до дитини Так Так ? рідко ? рідко ?         

Гострі гепатити здебільшого протікають легко. При печеночно-клеточной недостатності з'являється схильність до утворення крововиливів і кровотеч, і навіть сонливість, прогресує жовтуха. У стаціонарі проводять підтримує терапію (внутрівенне введення рідини), контролюють показники крові й коррегируют біохімічні зміни (наприклад, дуже низькі рівні глюкози). Більшість хворих видужують, проте іноді спостерігаються випадки смерті важкого чи фульминантной печеночно-клеточной недостатності. Причинами смерті при гострому гепатиті є печеночно-клеточная недостатність, кровотечі, розвиток важкої бактеріальної інфекції чи ниркова недостатність.

Таблиця 3. Загальні ознаки гострого вірусного гепатиту

            Вірус

            HAV   HBV   HCV   HDV   HEV  

Інкубаційний період 2-6 тижнів 8-24 тижня 6-12 тижнів Варьирует: коинфекция проти суперинфекции 2-6 тижнів     

Найбільш інформативний метод діагностики Анти-HAV (IgM) Анти-HBc (IgM) HCV РНК* Анти-HDV (IgM) Є лише експериментальні методи

Частота хронізації гострих вірусним гепатитам представленій у таблиці 4.

Таблиця 4. Частота хронізації гострих вірусним гепатитам

Гострий вірусний гепатит, тип Частота хронізації

А 0%      

У 5-10% 

З 50-80%           

Д коинфекция з У суперинфекция з У 2-5% до 90%

Є 0%      

Хронічні вірусні гепатити. Якщо запальний процес у печінки зберігається у протягом 6 місяців, це засвідчує лише розвитку хронічного гепатиту. В багатьох хворих хронічні гепатити протікають безсимптомно. Діагноз може бути встановлений лише тоді розвитку важких ускладнень захворювань печінки чи наступних ситуаціях: якщо хворе інфікує свого статевого партнера, яка має розвивається гострий гепатит; шляхом скринінгу в центрах переливання крові; при виявленні підвищених рівнів печінкових ферментів у крові.

Симптоми, дозволяють запідозрити хронічне захворювання печінки, містять у собі: стомлюваність; підшкірні крововиливу; жовтуха шкіри очних яблук; шкірний сверблячка. Проте, захворювання проявляється клінічно лише тоді вираженого поразки паренхіми печінки. Частота виявлення клінічних ознак хронічного гепатиту представленій у таблиці 5.

Таблиця 5. Клінічні синдроми і симптоми хронічних вірусним гепатитам

                             ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ                     

ОЗНАКИ ХАГ У ХАГ З ХПГ У і З ХАГ Д           

Астеновегетативный синдром 58% 63% 46% 100%  

Болі і тяжкість в эпигастрии 50% 59,5% 30% 96%    

Диспепсические розлади 46% 52% 11% 92%    

Епізоди жовтяниці 21% 42% - 100%  

Геморрагический синдром 15% 14% - 100%  

Гепатомегалия 98% 98% 2% 98%    

Спленомегалия <1% <1% - 28%    

На підтвердження діагнозу використовують сучасні методи візуалізації органів черевної порожнини.

Ультразвуковое дослідження уживають на означення розміру печінці та селезінки. Можна ще підтвердити наявність асциту і блокади системи желчеотделения. З допомогою цього можна виявити також камені жовчному міхурі. Эндоскопическая ретроградна холангиопанкреатография (РХПГ) використовують у випадках, коли підозрюють порушення прохідності жовчовивідної системи. Комп'ютерна томографія (КТГ) особливо корисна при діагностиці пухлин. У печінки часто виявляють метастази, хоча трапляються й дещо первинні пухлини печінки. Злокачественные первинні пухлини печінки (гепатоклеточные карциноми чи гепатомы) є відомими наслідками хронічних вірусних інфекцій.

Таблиця 6. Основні показники крові, що використовують для діагностики поразки печінці та оцінки її

Лабораторні дослідження Клиническое значення        

Билирубин (продукт розпаду гемоглобіну) свідчить про гемоліз еритроцитів чи порушення його перетворення чи блокаду біліарної системи          

Альбумин (білок) Ї є наслідком ушкодження синтетичної функції печінки, тобто. порушення синтезу білків         

Трансаминазы (ферменти) аспартатаминотрансфераза (АСТ) аланинаминотрансфераза (АЛТ) внаслідок ушкодження печінкових клітин (гепатоцитів)     

Щелочная фосфатаза (фермент) внаслідок блокади біліарної системи           

Протромбиновое час у разі порушення синтезу у печінці

Альфа-фетопротеин маркер пухлини; дуже рівні дозволяють запідозрити рак (гепатоклеточную карциному)   

Гамма-глобулины - мезенхимально-воспалительный синдром       

Биопсия печінки дозволяє гистологически оцінити тяжкість хронічного захворювання печінки. Під час вивчення біоптатів виявляють різні гістологічні зміни - від мінімальних неспецифічних змін хронічного персистирующего гепатиту (ХГП) до важкого хронічного активного гепатиту (ХАГ). Гистологически виявляють запалення портальної строми і паренхіми різного рівня виразності разом із некрозом і фиброзом останньої.

Цирроз, характеризується необоротними рубцовыми змінами також може бути діагностований при біопсії. Цирроз може розвинутися внаслідок хронічного вірусного гепатиту чи зловживаючи алкоголем. У хворих цирозом печінки підвищено ризик розвитку гепатоклеточной карциноми.

Різні типи запальних змін при хронічному вірусному гепатиті схематично зображені малюнку 1.

Малюнок 1. Різні гістологічні стадії хронічного вірусного гепатиту

         Хронічний персистирующий Хронічний лобулярный гепатит

                                гепатит                                                 

                                                          ПЗ

                                                                                                                                      Центральна вена

                          Печеночные клітини

                           чи гепатоцити ЛН

                    Хороший прогноз Хороший прогноз

           Хронічний активний гепатит Хронічний активний гепатит

                               (легкий) (важкий)

                                                                                                                                        ІН

                            Центральна вена Розетки

                                                                                                                                                  ПН

                                         ПН

              Примітка: лише Характерне поділ

              незначні ерозії клітин на розетки

                                                                           мостовидные некрози

ПН

ПЗ - портальная зона (портальная вена і жовчний проток)

ЛН - лобулярный некроз

МН - мостовидный некроз

Проте, попри схожість клинико-морфологических проявів хронічних вірусним гепатитам, кожен із новачків залежно від етіології має відмінні риси.

Хронічна інфекція, обумовлена вірусом гепатиту У (HBV - інфекція).

Збудник гепатиту У - ДНК-содержащий вірус, виявляється у кістковій тканині печінці та сироватці крові як сферичних структур діаметром 42 мм - частка Дейна. Вірус має трьома антигенними детермінантами. Із зовнішнього оболонкою вірусу пов'язаний поверховий антиген вірусу гепатиту У (HBsAg), з серцевинної частиною частки Дейна - сердцевинный антиген (HBcAg) і HBeAg, є його субъединицей. ДНК геному HBV представлена подвійний циркулярній спіраллю, одній із яких неповна, і то, можливо завершено відповідними нуклеотидами, доставленими у вигляді ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Геном HBV може існувати в эписомальной (вільної) і хромосомальной (інтегрованої) формах. Були виділено дві біологічні фази розвитку HBV: рання репликативная і пізня интегративная. У ранню фазу HBV-инфекции що є до крові частки Дейна проникають через мембрану гепатоцита, ДНК HBV транспортується до ядру гепатоцита, де з участю вірусної ДНК-полимеразы відбувається інтенсивне напрацювання ДНК HBV, і навіть кодуються і синтезуються все вірусні субкомпоненты (HBcAg, HBeAg, HBsAg) із подальшим складанням повного вириона.

У сироватці крові в репликативную фазу циркулюють поруч із HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM і ДНК HBV-полимераза, визнані сывороточными маркерами фази реплікації HBV. У тканинах печінки виявляються ДНК HBV і HBcAg. Під час цієї фази можлива елімінація HBV як спонтанна, і під час використання хіміотерапевтичних противірусних засобів і інтерферону.

Репликацией HBV в гепатоцитах пов'язані активність (некрози гепатоцитів) і прогресування патологічного процесу у печінки. Тривалість цієї фази при хронічних гепатитах становить від 6 місяців доі більш років. У 10% хворих щороку відзначають спонтанне припинення реплікації HBV. Воно простежується лише також за формуванні ЦП і суперинфекции вірусами гепатиту Д і З.

На пізніших стадіях розвитку HBV-инфекции відбувається інтеграція фрагмента ДНК вірусу, несе гени HBsAg в ДНК гепатоцита з наступним кодуванням і синтезом переважно HBsAg з участю ДНК-полимеразы гепатоцита. Поруч дослідників показано, що вірусна ДНК то, можливо інтегрована у клітини печінки, а й у клітини підшлункової і слинних залоз, шкіри, нирок. ДНК HBV було виявлено в лейкоцитах периферичної крові, в сперматозоидах, мононуклеарных клітинах, в слині, сечі хворих хронічні захворювання печінки і з наявністю маркерів реплікації HBV, і зі своїми відсутністю. У цю, так звану интегративную, фазу повна реплікація вірусу припиняється. Таких хворих стає неможливою ліквідація HBsAg-носительства.

Про перехід репликативной фази в интегративную свідчить сероконверсия HBeAg в HBeAb, зникнення з сироватки крові ДНК HBV, ДНК-полимеразы і HBcAg з тканини печінки. Інтеграція геному HBV в геном гепатоцита супроводжується настанням клінічної і гистологической ремісії хронічні захворювання печінки до формування хронічного безсимптомного носительства HBsAg з мінімальними измененями тканини печінки. Склад сироваткових і тканинних маркерів HBV представлені у таблиці 7.

Таблиця 7. Маркеры вірусу гепатиту У в репликативную і интегративную фазу розвитку НВV-инфекции

Маркеры HBV Фаза розвитку HBV-инфекции        

            реплікації інтеграції   

I. Сывороточные HBsAg HBeAg ДНК HBV HBcAb IgM HBcAb IgG HBsAb HBeAb II. Тканевые HBcAg HBsAg ДНК HBV + + + + - - - + + + + - - - + - + - + -        

Клінічні варіанти хронічної HBV-инфекции включають: хронічний активний гепатит (ХАГ У), хронічний персистирующий гепатит (ХПГ У), хронічний лобулярный гепатит (ХЛГ У), асимптоматическое ("здорове") дотримання HBsAg, цироз печінки (ЦП), первинний рак печінки (ПРП), узелковый периартериит (Малюнок 2).

Малюнок 2. Клінічні варіанти HBsAg-носительства

                                                 HBsAg - носій                          

 ХАГ                ХПГ ХЛГ АСИМПТОМАТИЧЕСКОЕ НОСИТЕЛЬСТВО

                                       ? ОДУЖАННЯ                                ?

  ЦИРРОЗ ПЕЧІНЦІ                                                  ПЕРВИННИЙ РАК ПЕЧІНЦІ                              

                        СМЕРТЬ                                                        

Склад сироваткових маркерів HBV що за різних клинико-морфологических формах хронічної HBV-инфекции представлені у таблиці 8.

Таблиця 8. Співвідношення профілів сироваткових маркерів HBV з активністю патологічного процесу у печінки

             Профили сироваткових маркерів HBV Фаза розвитку HBV-инфекции Активність Предположительный діагноз        

1 HBsAg+, HBeAg+, ДНК HBV+ реплікація є ХАГ, ХЛГ, ЦП         

2 HBsAg+, HBeAg-, анти-HBe-, ДНК HBV+ реплікація є ХАГ, ЦП       

3 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV+ реплікація, чи інтеграція, чи його співіснування є ХАГ, ЦП, ПРП         

4 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV- інтеграція відсутня асимптоматическое дотримання HBsAg, ЦП, ПРП     

5 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV+ переважання інтеграції незначна або відсутня ХПГ, (ХАГ), ЦП      

6 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV- ? немає нормальної печінку, неактивний ЦП        

7 анти-HBs+, анти-HBe+, анти-НВс+ ? відсутня чи незначна нормальна печінку, ЦП, ХПГ     

Примітка: ЦП - цироз печінки

                        ДЦП - гепатоцеллюлярная карцинома

Мутанти вірусу гепатиту У. Мутантний HBV було ідентифіковано в хворих, негативних по HBeAg позитивних по анти- HВe, які мають тим щонайменше зберігалася виремия і найчастіше спостерігалося розвиток тяжчого і быстропрогрессирующего захворювання печінки. Таких хворих на триваючої репликацией вірусу і важким поразкою печінки порушується секреція HBeAg. Мутировавший вірус може викликати як гостре , і хронічне захворювання печінки. Мутация відбувається у преядерном ділянці геному HBV. При зараження мутантным вірусом, і навіть при суперинфицировании HDV і HCV виявляється атиповий профіль сироваткових маркерів репликативной фази розвитку HBV (таблиця 9).

Таблиця 9. Атипичный профіль сироваткових маркерів при ХАГ У (причини)

 ХАГ: HBsAg, анти-HBe і ДНК-HBV-положительный           

 ГЕПАТИТ Д МУТАНТНЫЙ HBV СУПЕРИНФЕКЦИЯ HCV            

 анти-HDV+ МУТАЦИЯ pre-core ГЕНОМА ВІРУСУ РНК-HCV+  

Інфекція, викликана вірусом гепатиту З (HCV-інфекція). Вірус гепатиту З - флавовирус, геном якого представлений одноцепочной РНК. Геном HCV неоднорідний. Вирізняють кілька штамов вірусу, класифікація яких представленій у таблиці 10.

Таблиця 10. Генотипирование вірусу гепатиту З (класифікація)

            Типи HCV

Simmonds (автор) Okamoto (автор)       

1a I          

1б II        

2а III       

2б IV       

За V        

3б VI       

4          -          

5          -          

Примітка: Штам HCV - 1б - є найбільш агресивним штамом.

При реплікації HCV в сироватці крові виявляються анти-HCV класу IgM і РНК- HCV, при припинення реплікації - протягом багато часу можуть виявлятися лише анти-HCV IgG. Репликация вірусу гепатиту З завжди узгоджується з наявністю некрозів гепатоцитів (з активністю) і прогресом захворювання.

Хронічна HCV-інфекція. Хроническую HCV-инфекцию діагностують за наявності постійно підвищених рівнів АЛТ в сироватці і наявності анти-HCV і РНК-HCV протягом 6 місяців. Проте коливання рівнів трансаминаз з періодами їхній повній нормалізації можуть утруднити встановлення діагнозу. З іншого боку, рівні анти-HCV який завжди залишаються підвищеними, для підтвердження діагнозу необхідно визначення РНК-HCV. Для уточнення характеру ушкодження печінки можна використовувати біопсія печінки.

Клінічні варіанти хронічної HCV-инфекции включають ХАГ З, ХПГ З, цироз печінки, первинний рак печінки. Більшість хворих хронічний гепатит З розвивається безсимптомно, проте в частини їх прогноз серйозний і може розвинутися важке прогресуюче перебіг хвороби. Протягом однієї-двох декад приблизно 80% випадків розвивається цироз печінці та підвищено ризик розвитку ПРП. Поганим діагностичним ознакою у даних хворих є жовтуха.

Діагноз. В багатьох випадках діагноз встановлюють при скринінгу донорської крові, появу ознак декомпенсированного цирозу. Визначення активності АЛТ в сироватці і анти-HCV - найважливіші дослідження при HCV-инфекции. Усовершенствованный метод ELISA, розроблений на сьогодні, є чутливим і специфічним методом діагностики HCV-инфекции. З допомогою цього вдається виявити маркери інфекції, що з'являються більш ранніх стадіях хвороби, може бути корисно для